LETTERA ALL’EDITORE

Titolo originale: Letter to the Editor, Joseph Fraiman, Juan Erviti, Mark Jones, Sander Greenland, Patrick Whelan, Robert M. Kaplan, Peter Doshi, “Vaccine”, ScienceDirect

Caro editore,

Il governo degli Stati Uniti riferisce che sta conducendo un monitoraggio intensivo senza precedenti storici sulla sicurezza del vaccino COVID-19 [1], [2]. Tuttavia, esistono gravi lacune nella recente pubblicazione da parte della FDA riguardo al primo studio di “sorveglianza quasi in tempo reale” [3]. L’analisi non era sufficientemente sensibile per rilevare segnali di sicurezza per reazioni avverse note: la miocardite non è stata rilevata per il vaccino Moderna in tutte le fonti di dati e per il vaccino Pfizer è stata rilevata solo in due delle tre fonti di dati. Ciò solleva seri dubbi circa l’adeguatezza del sistema di sorveglianza per le sue finalità.

Un’altra grave preoccupazione è rappresentata dall’approccio della FDA nei confronti dei falsi positivi. I sistemi di sorveglianza della sicurezza dovrebbero essere ottimizzati per un’elevata sensibilità, peccando per eccesso di cautela, assicurando che le associazioni reali non vengano ignorate. Un approccio altamente sensibile produrrà alcuni falsi positivi, ma questi saranno sottoposti a ulteriori studi e rapidamente identificati come spuri. Per contro, dal momento che nella fase di sorveglianza viene identificato un numero inferiore di associazioni, un minor numero di associazioni produrrà ulteriori studi e, in tal modo, si perderanno più associazioni reali. L’approccio della FDA ha ridotto la soglia di significatività statistica come parte dello sforzo per “ridurre gli errori di tipo I [falsi positivi]”. La conseguenza è un aumento degli errori di tipo II, falsi negativi [4]. Questo problema nell’approccio della FDA solleva una domanda più ampia: La FDA ha precedentemente specificato standard di sensibilità e specificità nel rilevamento di specifici tipi di eventi avversi?

Inoltre, è stato selezionato un margine di test “ciascun ogni AESI sulla base della guida di esperti al fine di evitare aumenti minimi del rischio che difficilmente sarebbero stati clinicamente rilevanti”. Non sono stati forniti dettagli su come e quali esperti hanno determinato il livello di aumento del rischio considerato “minimo” o “difficilmente rilevante dal punto di vista clinico”. Nel momento in cui un vaccino viene somministrato a miliardi, temiamo che anche un minimo aumento del rischio possa implicare danni a migliaia, se non milioni,0 di giovani, molti dei quali potrebbero essere a basso rischio di gravi complicanze da infezione da coronavirus.

L’approccio della FDA ha raggiunto l’obiettivo dichiarato, in quanto non è stata rilevata alcuna associazione potenzialmente falsa positiva nonostante più di 350 test statistici. Gli unici segnali di sicurezza identificati riguardavano eventi avversi già stabiliti. Inoltre, considerando che l’analisi della FDA non ha identificato più segnali di sicurezza per miocardite, la priorità della FDA di ridurre i falsi positivi è arrivata a scapito della mancanza di positivi reali. Ridefinendo le soglie, la FDA è stata in grado di ridurre il rischio di falsi positivi. Ma una delle conseguenze è stata un rischio maggiore che alcuni AESI veri positivi venissero persi e rimanessero falsi negativi non identificati.

Un’altra carenza è che la decisione di non mettere in comune i dati tra le tre fonti di dati ha ulteriormente aumentato le possibilità di perdere associazioni reali. Mettere insieme i dati aumenta l’attendibilità e non vediamo alcun motivo valido per non farlo. Molti degli stessi autori hanno precedentemente riunito queste stesse tre fonti di dati per studiare il rischio di miocardite dai vaccini [5], [6].

Inoltre, i dati dei sistemi informativi sull’immunizzazione (IIS) sono stati incorporati nell’analisi solo per sette stati (Appendice A); escludere gli altri 43 stati ha aumentato ulteriormente il rischio di falsi negativi. Lo studio ha riconosciuto questo limite, tuttavia non ha spiegato perché le informazioni critiche sono assenti per 43 stati. Occorrerebbe fornire una spiegazione.

Per consentire la replica e l’analisi indipendente, la FDA dovrebbe condividere i dati. È necessario mettere in comune i dati e fornire analisi di sensibilità insieme ai risultati specifici per età per consentire confronti significativi con altri studi. Nel complesso, lo studio di screening della FDA non è riuscito a identificare le reazioni avverse note e non è abbastanza sensibile da delineare la sicurezza complessiva del vaccino COVID-19. Il suo valore è stato ulteriormente declassato dal fatto che i risultati non sono stati pubblicati in modo tempestivo. La vera farmacovigilanza richiede che i segnali di sicurezza vengano rilevati e segnalati senza indugio. Ma lo studio della FDA è stato pubblicato 21 mesi dopo l’inizio del lancio del vaccino [3]. Dal momento che non è stata effettuato alcun pre-print o altro annuncio pubblico dei risultati prima della pubblicazione, questo non può essere realisticamente definito un sistema di sorveglianza “quasi in tempo reale”.