Analisi di laboratorio negli studi clinici dei vaccini COVID-19: missing in action?

Aver omesso durante le sperimentazioni gli esami di laboratorio e continuare a ignorarli oggi, impedisce la corretta valutazione degli effetti avversi e più in generale il razionale impiego dei vaccini. È, invece, urgente valutare i profili dei parametri di laboratorio e strumentali che si verificano nei soggetti sia prima che dopo la vaccinazione.

di Marco Cosentino

Nella maggior parte dei paesi occidentali, le campagne di vaccinazione di massa contro la malattia da Coronavirus-19 (COVID-19) in corso dalla fine del 2020 si basano su due vaccini mRNA contro SARS-CoV-2 (BioNTech/Pfizer BNT162b2 e Moderna mRNA-1273) [1,2]. Entrambi i prodotti hanno ricevuto l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA dalla FDA negli Stati Uniti) e l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionale (CMA dall’EMA nell’UE), sulla base dei risultati di studi clinici che hanno sollevato molte polemiche [3,4]. In particolare, la sicurezza del prodotto in quegli studi è stata valutata solo attraverso la segnalazione di eventi avversi (EA) da parte dei partecipanti e non è stata presa in considerazione alcuna valutazione clinica di laboratorio se non nella piccola parte di fase I del programma di sperimentazione, in cui sono state arruolate solo poche dozzine di partecipanti. Tuttavia, anche un campione così piccolo è stato sufficiente per identificare diversi alterazioni di parametri di laboratorio: ad esempio, lo studio di fase I BioNTech/Pfizer ha registrato diminuzioni clinicamente importanti tra l’8,3% e il 33,3% nella conta dei linfociti in ciascun gruppo di dose e neutropenia in altri due partecipanti [5]. Nonostante questi risultati, nessuna valutazione clinica di laboratorio è stata successivamente inclusa nello studio di fase III.[1]

Secondo le linee guida del Consiglio internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH), le valutazioni cliniche di laboratorio sono una parte fondamentale della valutazione complessiva della sicurezza di qualsiasi nuovo farmaco. In particolare, secondo il Common Technical Document (CTD) Efficacy (M4E),[2] che descrive la struttura e il formato dei dati clinici ai fini della documentazione di una domanda di autorizzazione di nuovo farmaco, una specifica sezione dovrebbe descrivere i cambiamenti nei test di laboratorio con l’uso del nuovo farmaco, con confronti appropriati tra i gruppi di trattamento e di controllo. I dati di laboratorio dovrebbero includere “ematologia, chimica clinica, analisi delle urine e altri dati appropriati” e “ogni parametro in ogni momento nel corso dello studio (ad esempio, ad ogni visita) dovrebbe essere descritto“.

Lo stesso CTD raccomanda chiaramente di considerare “risultati di laboratorio che riflettono effetti medici gravi reali o possibili“, poiché “l’esame di quali soggetti presentano anomalie estreme dei valori di laboratorio (” valori anomali “) può essere utile per identificare sottogruppi di individui che sono particolarmente a rischio per alcuni eventi avversi”(sezione 2.7.4.2.1 Analisi degli eventi avversi).

Le linee guida ICH relative al CTD Efficacy (M4E) sono state pienamente implementate da tutti i membri ICH, e in particolare da FDA (USA) ed EMA (EC, Europa).[3] Sfortunatamente, nessuna agenzia regolatoria ha preso in considerazione la possibilità di chiedere i risultati dei test di laboratorio negli studi di fase III sui vaccini COVID-19, perdendo di conseguenza l’opportunità di raccogliere informazioni su tessuti, organi e funzioni più inclini a reagire negativamente ai vaccini. Sorprendentemente, al contrario, in COVID-19 molti sforzi sono stati dedicati all’identificazione di test di laboratorio e biomarcatori convenzionali e nuovi per valutare, ad esempio, il rischio di trombosi e la prognosi, per aiutare la stratificazione del rischio e potenzialmente anche per guidare la terapia [6]. Un approccio simile con i vaccini COVID-19 potrebbe contribuire all’identificazione tempestiva e al trattamento efficace degli eventi avversi dopo le vaccinazioni e, di conseguenza, ad aumentare la fiducia nella sicurezza dei vaccini e a ridurre l’esitazione sui vaccini.

In effetti, esistono pochi ma comunque convincenti studi che indicano che i test di laboratorio dopo la vaccinazione possono aiutare a caratterizzare meglio gli effetti indotti dal vaccino, portando infine all’identificazione di soggetti potenzialmente a rischio per lo sviluppo di reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Ad esempio, un piccolo studio su 281 soggetti, 138 vaccinati con ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) e 143 con BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), ha mostrato che 19 (6,8%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-PF4/polianione dopo la vaccinazione (5,6% di coloro che hanno ricevuto BNT162b2 e l’8,0% di coloro che hanno ricevuto ChAdOx1 nCoV-19) [7]. Gli anticorpi anti-PF4/polianione sono stati associati alla trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino (VITT). In questo studio, fortunatamente i livelli di anticorpi non sono mai stati abbastanza alti da indurre l’aggregazione piastrinica. Tuttavia, i soggetti con anticorpi anti-PF4/polianione potrebbero essere considerati un sottogruppo a rischio di VITT e, di conseguenza, potrebbe essere loro offerto un monitoraggio a lungo termine e, non ultimo, un trattamento tempestivo laddove si verificasse una progressione clinica.

Allo stesso modo, un recente studio alla ricerca di effetti cardiovascolari in 301 studenti, di età compresa tra 13 e 18 anni che avevano ricevuto la seconda dose del vaccino BNT162b2 COVID-19, ha rilevato 7 partecipanti (2,3%) con almeno un biomarcatore cardiaco elevato o positivo. Valutazioni di laboratorio: 1 partecipante con miopericardite, 2 partecipanti con sospetta pericardite e 4 partecipanti con sospetta miocardite subclinica [8]. Complessivamente, nel 29,2% dei soggetti sono stati riscontrati effetti cardiovascolari, che vanno da tachicardia, a palpitazioni e miopericardite. la valutazione di laboratorio dei biomarcatori cardiaci ha fornito un contributo importante all’efficace monitoraggio di questa specifica popolazione.

Un terzo studio meritevole di considerazione è stato condotto su 50 pazienti che hanno manifestato post-acuti di sintomi simili a COVID-19 (PASC) a seguito di vaccini SARS-CoV-2, rispetto a 10 soggetti sani e 35 soggetti vaccinati senza sintomi simili a PASC [9]. Marcatori di attivazione piastrinica e aumento delle citochine pro-infiammatorie sono stati trovati nel sangue di soggetti vaccinati con sintomi simili a PASC, insieme a monociti circolanti che esprimevano la proteina spike SARS-CoV-2 indotta dal vaccino. Ciò probabilmente rappresenta un profilo utile all’identificazione di EA dopo la vaccinazione COVID-19.

Infine, vale la pena ricordare uno studio per ora presentato solo in sede congressuale e il cui riassunto, comparso su una prestigiosa rivista internazionale di clinica e terapia delle malattie cardiovascolari, destò a suo tempo non poche discussioni [10]. Lo studio considerò 566 pazienti seguiti in un ambulatorio di cardiologia per la valutazione del rischio cardiovascolare e documentò dopo vaccini a mRNA BioNTech/Pfizer o Moderna un aumento di vari marcatori di infiammazione noti per essere predittivi del rischio a 5 anni di sindromi coronariche acute.

Per quanto ne sappiamo, solo questi studi finora hanno affrontato, mediante valutazioni cliniche di laboratorio, alcune problematiche specifiche relative agli EA post-vaccinazione, vale a dire la trombocitopenia trombotica [7] e la miopericardite [8], che rappresentano i due principali gruppi di reazioni avverse fin qui collegate ai vaccini COVID-19. Purtroppo, finora non esistono studi simili in diversi eventi avversi post-vaccinazione, come infarto miocardico acuto, paralisi di Bell, trombosi del seno venoso cerebrale, sindrome di Guillain-Barré, ictus, altre complicanze neurologiche, embolia polmonare, linfoadenopatia, appendicite, riattivazione dell’herpes zoster, condizioni autoimmuni (ad es. tiroidite o epatite autoimmune, neuropatie periferiche, ecc.) o altri disturbi meno ben definiti riportati dopo i vaccini COVD-19, come sindromi disautonomiche, parestesie, sindromi dolorose e molti altri. Ad ogni modo, lo studio in soggetti vaccinati con sintomi simil-PASC [9] ha particolare pregio in quanto, ovunque confermato e riprodotto, potrebbe fornire un peculiare pattern di biomarcatori di grande valore per meglio caratterizzare e sostanziare molte condizioni eterogenee e spesso mal definite, che possono verificarsi a seguito della vaccinazione COVID-19. Lo stesso potrebbe dirsi dello studio sui marcatori di rischio di sindrome coronarica acuta [10].

Il fatto che i vaccini COVID-19 siano stati autorizzati senza informazioni su una possibile relazione tra EA a seguito di vaccini e risultati di laboratorio pre o post vaccinazione, ha portato governi e istituzioni a non raccomandare (e in alcuni casi anche a raccomandare di non) di eseguire alcun tipo di esami prima o dopo le vaccinazioni, in base al noto equivoco che “l’assenza di prove è prova di assenza”. In Italia molti hanno sconsigliato i test clinici di laboratorio prima o dopo le vaccinazioni, ad esempio la Federazione nazionale degli ordini dei chirurghi e degli odontoiatri (FNOMCeO).[4]

In conclusione, è urgente valutare eventuali profili di parametri di laboratorio e strumentali che si verificano nei soggetti prima e dopo la vaccinazione, poiché potrebbe essere di grande aiuto:

– nella valutazione, previsione e prevenzione del rischio individuale, consentendo l’identificazione di sottogruppi di soggetti particolarmente a rischio di EA nonché la migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base di specifici EA;

– nella valutazione degli eventi avversi sospetti a seguito di vaccinazione, contribuendo alla definizione di eventuali relazioni tra gli eventi avversi e i vaccini e favorendo la segnalazione spontanea degli eventi avversi ai sistemi di farmacovigilanza;

– in generale, nel rassicurare il pubblico sul processo di valutazione della sicurezza di questi vaccini COVID-19, portando di conseguenza a un uso più sicuro ed efficace di questi vaccini.

I test clinici e strumentali di routine dovrebbero essere offerti a chiunque sia disposto a ricevere il vaccino come parte della valutazione clinica in centri vaccinali selezionati. La valutazione dovrebbe essere eseguita prima della vaccinazione e, successivamente, a intervalli regolari. Ciò consentirebbe di raccogliere informazioni di valore inestimabile in tempi brevi e con costi e difficoltà molto contenuti.


Bibliografia

1.    European Medicines Agency. Comirnaty Assessment Report. 2020. EMA/707383/2020. Available online:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf (accessed on 22 July 2022).

2.    European Medicines Agency. COVID-19 Vaccine Moderna Assessment Report. 2021. EMA/15689/2021. Available online:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf (accessed on 22 July 2022).

3.    Doshi P, Godlee F, Abbasi K. Covid-19 vaccines and treatments: we must have raw data, now. BMJ 2022;376:o102.

4.    Doshi P. Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. URL:
https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/ (last accessed: 16th august 2022).

5.    Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Neuzil K, Raabe V, Bailey R, Swanson KA, Li P, Koury K, Kalina W, Cooper D, Fontes-Garfias C, Shi PY, Türeci Ö, Tompkins KR, Walsh EE, Frenck R, Falsey AR, Dormitzer PR, Gruber WC, Şahin U, Jansen KU. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature 2020;586:589-593.

6.    Gorog DA, Storey RF, Gurbel PA, Tantry US, Berger JS, Chan MY, Duerschmied D, Smyth SS, Parker WAE, Ajjan RA, Vilahur G, Badimon L, Berg JMT, Cate HT, Peyvandi F, Wang TT, Becker RC. Current and novel biomarkers of thrombotic risk in COVID-19: a Consensus Statement from the International COVID-19 Thrombosis Biomarkers Colloquium. Nat Rev Cardiol 2022;19:475-495.

7.    Thiele T, Ulm L, Holtfreter S, Schönborn L, Kuhn SO, Scheer C, Warkentin TE, Bröker BM, Becker K, Aurich K, Selleng K, Hübner NO, Greinacher A. Frequency of positive anti-PF4/polyanion antibody tests after COVID-19 vaccination with ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2. Blood 2021;138:299-303.

8.    Mansanguan S, Charunwatthana P, Piyaphanee W, Dechkhajorn W, Poolcharoen A, Mansanguan C. Cardiovascular Manifestation of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in Adolescents. Trop Med Infect Dis 2022;7:196.

9.    Patterson BK, Francisco EB, Yogendra R, Long E, , Pise A, Beatyn C, Osgood E, Bream J, Kreimer M, Vander Heide R, Guevara-Coto J, Mora R, Mora J. SARS-CoV-2 S1 Protein Persistence in SARS-CoV-2 Negative Post-Vaccination Individuals with Long COVID/ PASC-Like Symptoms, 12 July 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1844677/v1]

10.  Gundry SR. Observational Findings of PULS Cardiac Test Findings for Inflammatory Markers in Patients Receiving mRNA Vaccines. Circulation 2021;144:A10712.


Note

[1] https://cdn.pfizer.com/pfizercom/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf (ultimo accesso: 20 agosto 2022).

[2] https://database.ich.org/sites/default/files/M4E_R2__Guideline.pdf (ultimo accesso: 20 agosto 2022).

[3] https://www.ich.org/page/ich-guideline-implementation (ultimo accesso: 20 agosto 2022).

[4] https://dottoremaeveroche.it/assumere-farmaci-prima-vaccino-covid/ (ultimo accesso: 20 agosto 2022).

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